Xưa kia Lai Châu đặt dưới quyền điều hành của tù trưởng các dân tộc Thái, quy phục triều đình Việt Nam. Đây vốn là một châu thuộc phủ Điện Biên, tỉnh Hưng Hóa xưa.

Tiểu quân khu phụ Lai Châu gồm châu Lai, châu Luân, châu Quỳnh Nhai, châu Phong Thổ được thành lập theo Nghị định ngày 5 tháng 6 năm 1893 của Toàn quyền Đông Dương và trực thuộc tỉnh Vạn Bú từ ngày 10 tháng 10 năm 1895. Tỉnh Vạn Bú đổi tên thành tỉnh Sơn La năm 1904, do đó Lai Châu lại thuộc tỉnh Sơn La.

Tỉnh Lai Châu được thành lập theo Nghị định ngày 28 tháng 6 năm 1909 của Toàn quyền Đông Dương. Lúc đó tỉnh Lai Châu gồm các châu Lai, châu Quỳnh Nhai, châu Điện Biên tách ra từ tỉnh Sơn La, tỉnh lỵ đặt tại thị xã Lai Châu (nay là thị xã Mường Lay thuộc tỉnh Điện Biên). Ngày 16 tháng 1 năm 1915 tỉnh Lai Châu bị thay thế bằng Đạo Quan binh 4 Lai Châu dưới sự cai trị quân sự.

Năm 1948, Lai Châu thuộc Khu tự trị Thái trong Liên bang Đông Dương đến năm 1950 thì gộp và Hoàng triều Cương thổ của Quốc trưởng Bảo Đại.

Thời kỳ 1953-1955, khi Việt Minh tiếp quản thì tỉnh Lai Châu thuộc Khu tây bắc, tách khỏi Liên khu Việt Bắc.

Ngày 29 tháng 4 năm 1955, tỉnh Lai Châu giải thể, 6 châu của tỉnh Lai Châu cũ (Mường Tè, Mường Lay, Sình Hồ, Điện Biên, Quỳnh Nhai, Tuần Giáo) trực thuộc Khu tự trị Thái Mèo.

Ngày 18 tháng 10 năm 1955, thành lập châu Tủa Chùa gồm 8 xã, tách từ châu Mường Lay.

Ngày 27 tháng 10 năm 1962, đổi tên Khu tự trị Thái Mèo thành Khu tự trị Tây Bắc, đồng thời tái lập tỉnh Lai Châu, gồm 7 huyện: Mường Tè, Mường Lay, Sình Hồ (nay là Sìn Hồ), Điện Biên, Quỳnh Nhai, Tuần Giáo, Tủa Chùa. Đến cuối năm 1975, giải thể cấp Khu tự trị.

Sau năm 1975, tỉnh Lai Châu có tỉnh lị là thị xã Lai Châu và 7 huyện: Điện Biên, Mường Lay, Mường Tè, Phong Thổ, Sìn Hồ, Tủa Chùa, Tuần Giáo.

Năm 1979, Trung Quốc đã xâm lăng, đánh chiếm tỉnh lỵ, phá hủy nhiều cơ sở trước khi rút quân về bên kia biên giới. Sau này tỉnh lỵ chuyển về thị xã Điện Biên Phủ.

Ngày 18 tháng 4 năm 1992, thành lập thị xã Điện Biên Phủ và chuyển tỉnh lỵ từ thị xã Lai Châu về thị xã Điện Biên Phủ[7].

Ngày 14 tháng 1 năm 2002, thành lập huyện Tam Đường trên cơ sở một phần diện tích và dân số của huyện Phong Thổ; thành lập huyện Mường Nhé trên cơ sở một phần diện tích và dân số của các huyện Mường Tè và Mường Lay.[8]

Ngày 26 tháng 9 năm 2003, thành lập thành phố Điện Biên Phủ trên cơ sở toàn bộ diện tích tự nhiên và dân số của thị xã Điện Biên Phủ.[9]

Trước khi tách tỉnh, tỉnh Lai Châu có diện tích lớn nhất miền Bắc Việt Nam, thứ hai cả nước (sau tỉnh Đắk Lắk cũ); có 12 đơn vị hành chính cấp huyện, gồm thành phố Điện Biên Phủ (tỉnh lị), thị xã Lai Châu và 10 huyện: Điện Biên, Điện Biên Đông, Mường Lay, Mường Nhé, Mường Tè, Phong Thổ, Sìn Hồ, Tam Đường, Tủa Chùa, Tuần Giáo.

Ngày 26 tháng 11 năm 2003, Quốc hội ra Nghị quyết trong đó chia tỉnh Lai Châu thành tỉnh Lai Châu (mới) và tỉnh Điện Biên, đồng thời chuyển huyện Than Uyên của tỉnh Lào Cai về tỉnh Lai Châu mới quản lý:

• Tỉnh Điện Biên gồm thành phố Điện Biên Phủ (tỉnh lị), thị xã Lai Châu và 6 huyện: Điện Biên, Điện Biên Đông, Mường Lay, Mường Nhé, Tủa Chùa, Tuần Giáo.
• Tỉnh Lai Châu gồm 5 huyện: Mường Tè, Phong Thổ, Sìn Hồ, Tam Đường, Than Uyên.

Tỉnh Lai Châu mới có diện tích tự nhiên là 906.512,30 ha và dân số vào thời điểm đó là 313.511 người, bao gồm các huyện Mường Tè, Phong Thổ, Sìn Hồ, Tam Đường; các xã Pú Đao, Chăn Nưa, Nậm Hàng và bản Thành Chử, xã Xá Tổng của huyện Mường Lay; phường Lê Lợi của thị xã Lai Châu; huyện Than Uyên của tỉnh Lào Cai. Tỉnh lỵ đặt tại thị trấn Phong Thổ, huyện Tam Đường.[10]

Ngày 2 tháng 1 năm 2004, địa giới các huyện Mường Tè và Sìn Hồ được điều chỉnh lại.[11]

Ngày 10 tháng 10 năm 2004, thành lập thị xã Lai Châu mới trên cơ sở một phần diện tích và dân số của huyện Tam Đường[12]. Còn thị xã Lai Châu cũ thuộc tỉnh Điện Biên được đổi tên thành thị xã Mường Lay vào năm 2005.

Ngày 30 tháng 10 năm 2008, thành lập huyện Tân Uyên trên cơ sở một phần diện tích và dân số của huyện Than Uyên.[13]

Ngày 2 tháng 11 năm 2012, thành lập huyện Nậm Nhùn trên cơ sở một phần diện tích và dân số của các huyện Mường Tè và Sìn Hồ.[14]

Ngày 27 tháng 12 năm 2013, chuyển thị xã Lai Châu thành thành phố Lai Châu.[15]

Ngày 10 tháng 1 năm 2020, sáp nhập xã Sùng Phài thuộc huyện Tam Đường vào thành phố Lai Châu.[16]